PROSES KIMIA DAN KOMBINATORIAL KIMIA

Process Chemistry and Combinatorial Chemistry

Process Chemistry

Proses kimia merupakan cabang dari kimia farmasi yang berhubungan dengan pengembangan dan optimasi dari skema sintesis dan prosedur percontohan untuk memproduksi senyawa dalam mengembangkan obat. Proses kimia berbeda dengan kimia medis, dimana merupakan cabang kimia farmasi yang berperan dalam merancang dan mensintesis molekul pada fase penemuan obat awal.

Efisiensi biaya adalah sangat penting dalam proses kimia dan, akibatnya, adalah fokus dalam pertimbangan rute sintetis pabrik percontohan. Substansi obat yang diproduksi, sebelum formulasi, biasanya disebut sebagai bahan farmasi aktif (API) dan akan disebut demikian di sini. Biaya produksi API dapat dibagi menjadi dua komponen: “biaya material” dan “biaya konversi.” [2] Dampak ekologi dan lingkungan dari proses sintetis juga harus dievaluasi dengan metrik yang tepat (misalnya EcoScale).

Proses kimia sering digambarkan sebagai peningkatan reaksi, menggunakan jumlah kecil yang dilakukan di laboratorium menjadi jumlah yang lebih besar yang diperlukan untuk pengujian lebih lanjut, dan untuk produksi komersial.

Proses kimia membutuhkan perpaduan antara pengetahuan teoretis dan praktis. Selain menciptakan produk yang diinginkan, ahli proses kimia harus selalu mengatur biaya  menjaga keselamatan. Sebagai contoh, mencoba untuk menghindari mutagen dan karsinogen (atau menggunakannya di awal sintesis sehingga dapat dibersihkan sebelum produk akhir) dan menggunakan reagen mahal hanya nanti dalam proses (ketika ada lebih sedikit limbah). Kimia yang berkelanjutan (atau green) semakin penting dan menambah tingkat kompleksitas lain pada sistem.

Kimia kombinatorial merupakan suatu pendekatan dalam ilmu kimia yang melibatkan sintesis berbagai jenis molekul yang berjumlah banyak tetapi erat terkait satu sama lain. Proses ini dibantu oleh simulasi dengan komputer dan peralatan robotik.

Kimia kombinatorial melibatkan metode sintesis kimia yang memungkinkan untuk mempreparasi senyawa dalam jumlah yang besar (puluhan hingga ribuan atau bahkan jutaan) dalam suatu proses tunggal. Perpustakaan senyawa tersebut dapat dibuat sebagai campuran, serangkaian senyawa tunggal atau struktur senyawa kimia yang dihasilkan dari program komputer.Kimia kombinatorial dapat pula digunakan untuk mensintesis molekul kecil dan peptida.

Strategi yang digunakan untuk mengidentifikasi komponen yang berguna dalam perpustakaan senyawa tersebut juga merupakan bagian dari kimia kombinatorial. Metode yang digunakan dalam kimia kombinatorial dapat pula diaplikasikan di luar bidang ilmu kimia.

Yang membedakan proses sintesis kimia secara tradisional dengan proses secara kombinatorial adalah bahwa dalam proses dengan kimia kombinatorial, pereaksi (reaktan) direaksikan bersama-sama, dan membentuk banyak hasil reaksi dari reaksi kimia yang berbeda-beda Perbandingan antara proses sintesis kimia secara tradisional dan kombinatorial dapat diilustrasikan sebagai berikut

Pada sintesis secara tradisional, sesuai pada contoh di atas, dimisalkan senyawa A direaksikan dengan senyawa B membentuk senyawa AB. Reaksi dilakukan satu demi satu. Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, dimungkinkan untuk membuat setiap kombinasi yang memungkinkan, mulai dari A1 hingga An, dengan B1 hingga Bn. Teknik sintesis kimia secara kombinatorial dapat dibuat dalam campuran (bersatu tetapi susunan kimianya masih terpisah secara kimiawi) atau sintesis fase padat.

 Analisis

Proses sintesis molekul-molekul secara kombinatorial dapat menghasilkan banyak ragam molekul. Kimia kombinatorial berperan dalam penemuan beragam molekul senyawa baru yang susunannya berbeda, tetapi serupa. Melalui analisis kombinatorial, dapat diperoleh jumlah molekul yang terbentuk melalui suatu proses kimia kombinatorial. Perhitungannya menggunakan aturan perkalian. Misalnya, terdapat tiga kelompok molekul, yaitu R1, R2, dan R3[1]. Jika diasumsikan tiga kelompok molekul tersebut tidak bereaksi membentuk senyawa baru dengan sesama kelompoknya, yaitu molekul R1 tidak bereaksi dengan molekul R1 lainnya, demikian juga R2 dan R3, jumlah molekul baru yang dapat terbentuk adalah 

dengan N adalah jumlah molekul yang direaksikan dalam tiap-tiap kelompoknya.  

Proses Sintesis Kombinatorial pada Fase Padat 

Sintesis fase padat dianggap sebagai awal perkembangan kimia kombinatorial. Hal ini telah berkontribusi dalam penemuan bahan-bahan baru di bidang obat-obatan, katalisator (pemercepat reaksi), atau penemuan bahan-bahan alam[3]. Sintesis ini merupakan sintesis organik dengan menggunakan bahan pendukung dalam wujud padat. Agar dapat berlangsung, sintesis fase padat memerlukan beberapa komponen, yaitu 1. Bahan polimer yang inert (tidak tergantung) terhadap kondisi sintesis 2. Pengait substrat (zat-zat yang direaksikan) 3. Strategi perlindungan untuk dapat melakukan proteksi atau deproteksi secara selektif terhadap gugus-gugus reaktif Sintesis kimia secara kombinatorial pada fase padat memanfaatkan suatu proses yang dinamakan sebagai sintesis “campur dan pisahkan”[21]. Proses ini dilakukan dengan membagi bahan pendukung reaksi berupa resin ke dalam beberapa porsi. Setelah itu, tiap-tiap porsi dimasukkan ke dalam masing-masing pereaksi untuk mengaktifkan pereaksi. Setelah reaksi pengaktifan selesai, dilakukan pencucian untuk membersihkan sisa-sisa pereaksi sisa berlebih. Kemudian, porsi-porsi tersebut dicampurkan secara merata. Setelah proses pencampuran, hasil reaksinya kemudian boleh jadi dipisah-pisahkan lagi ke dalam sejumlah porsi. Reaksi dalam sintesis ini menghasilkan jumlah yang lengkap dari senyawasenyawa dimer (senyawa yang strukturnya merupakan gabungan dari dua buah komponen penyusun) yang mungkin terbentuk. Jika dimisalkan terdapat X buah komponen (senyawa) yang direaksikan melalui proses yang telah disebutkan sebelumnya, jumlah dimer yang terbentuk adalah 

X × X (11) 

Jumlah tersebut sesuai dengan aturan perkalian, yang telah disebutkan sebelumnya. Jika proses diulangi sebanyak n kali dengan mereaksikan hasil reaksi sebelumnya dengan komponen satuannya (yang berjumlah X), hasil reaksi yang terbentuk meningkat secara eksponensial, yaitu 

X^n (12)

Rumus pada persamaan 12 tersebut sebenarnya merupakan perluasan dari kaidah perkalian, yang juga telah disebutkan sebelumnya. Hal ini menunjukkan bahwa hanya dengan beberapa langkah reaksi, dapat terbentuk banyak ragam molekul yang susunannya berbeda tapi mirip.

Proses Sintesis Kombinatorial dengan Larutan 

Selain sintesis fase padat, ada pula sintesis kombinatorial yang dilakukan pada larutan. Hal ini dilakukan untuk mengatasi keterbatasan pada sintesis fase padat. Keterbatasan/kekurangan sintesis fase padat untuk sintesis secara kombinatorial, antara lain bahan kimia yang berwujud padat terbatas dan terdapat kesulitan pada saat memantau sejauh mana reaksi berlangsung ketika substrat (bagian yang menjadi perhatian dari reaktan) dan hasil reaksi terkait pada bahan berfase padat. Kelebihan lain dari sintesis dengan larutan adalah tidak diperlukannya bahanbahan yang menjadi prasyarat untuk melakukan sintesis pada fase padat. Proses sintesis secara tradisional melibatkan reaksi secara bertahap. Hasil reaksi dikarakterisasi dan dimurnikan terlebih dahulu, kemudian melalui proses screening (pemisahan)[9]. Setelah pemisahan, tahap ini dapat dilakukan lagi secara berulang untuk membangun senyawa analog (senyawa yang berbeda jenis tetapi serupa) lainnya. 

Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, yang berlangsung secara paralel, substrat bereaksi dengan sejumlah reaktan lainnya membentuk hasil reaksi sejumlah tertentu. Kumpulan ini kemudian melalui proses screening, pemisahan molekulmolekulnya, umumnya tanpa melalui proses pemurnian. Karakterisasi juga dilakukan, tetapi secara lebih minimum. Saringan yang digunakan untuk screening ini memiliki keluaran lebih besar daripada yang digunakan pada sintesis secara tradisional.

Seperti pada sintesis kombinatorial pada fase padat, sintesis larutan secara kombinatorial juga mempercepat pembentukan senyawa-senyawa baru. Terlihat dari gambar, bahwa pada saat yang bersamaan, dapat dihasilkan tiga macam hasil reaksi. Setelah terbentuknya hasil reaksi, karena yang bereaksi pada tahapan selanjutnya adalah kumpulan substrat, hasil reaksi pada tahap berikutnya juga meningkat jumlahnya secara eksponensial. 

Aplikasi dan Perkembangan Kimia Kombinatorial 

Manfaat terbesar dari kimia kombinatorial adalah penemuan bahan-bahan baru, khususnya di bidang farmasi[2]. Proses pembuatan bahan obat-obatan dapat melibatkan proses pemisahan maya (virtual screening), yaitu menggunakan simulasi dengan bantuan komputer, juga pemisahan secara nyata (real), yang dilakukan secara eksperimen[6]. Metode komputasi pada virtual screening dalam pembuatan obat-obatan dapat dimanfaatkan sebagai alat bantu prediksi atau simulasi bagaimana suatu senyawa tertentu bereaksi dengan protein sasaran tertentu. Simulasi dengan komputer ini berguna, khususnya dalam membuat hipotesis atau merencanakan penyempurnaaan terhadap bahan obatobatan yang sudah ada.  

Penggunaan pemisahan secara maya memiliki beberapa keunggulan dibandingkan dengan eksperimen secara langsung, antara lain 

1. biaya yang lebih rendah, karena tidak perlu membeli senyawa uji 

2. dimungkinkan untuk meneliti senyawa yang  belum pernah disintesis tanpa harus melakukan pengujian secara eksperimen langsung 

Meskipun pengujian dapat dilakukan secara maya, tetap dibutuhkan eksperimen secara nyata agar suatu senyawa hasil uji dapat dimanfaatkan secara nyata. Pengujian secara maya menggunakan simulasi komputer tetap tidak dapat menggantikan proses pengujian dengan eksperimen secara sepenuhnya [6]. Selain dalam bidang farmasi, produksi bahan obatobatan, kimia kombinatorial juga berperan dalam bidang material. Bahan-bahan baru, seperti misalnya bahan yang dapat menghasilkan cahaya tanpa panas (luminescent) dengan substrat silikon.

PERMASALAHAN
1. Secara kimia kombinatorial kita dapat mendesain sebuah senyawa yang dapat digunakan sebagai obat, kemukakan desain dalam pembuatan obat tersebut secara kombinatorial?

2. Apakah yg dimaksud dengan sintesis "campur dan pisah" didalam sintesis kimia secara kombinatorial pada fase padat dan mengapa dalam fase tersebut memanfaatkan proses yang dinamakan sintesis "campur dan pisahkan"?